Struktura in sinteza heme

Hem je porfirin, v središču molekule, ki vsebuje železove ione Fe2 +, ki vstopajo v strukturo z dvema kovalentnima in dvema koordinacijskima vezema. Porfiri so sistem štirih kondenziranih pirolov z metilenskimi spojinami (-CH =).

Molekula hema ima ravno strukturo. Oksidacijski proces pretvori heme v hematin, označen kot Fe3 +.

Uporaba heme

Gem je prostatična skupina Ne samo hemoglobina in njenih derivatov, temveč tudi mioglobin, katalaze, peroksidaze, citokrom encimskega triptofanpirollazy, katalizirueschego oksidacije troptofana v formylkynurenine. V vsebini gemma so trije voditelji:

• eritrociti, ki so sestavljeni iz hemoglobina;
• mišične celice z mioglobinom;
• celice jeter s citokromom P450.

Glede na funkcijo celic se vrsta proteina spreminja, pa tudi porfirina v heme sestavi. Hemoglobin heme vključuje protoporfirin IX in v obliki citokromoksidaze formilporfirin.

Kako se oblikuje heme?

Proizvodnja beljakovin se pojavlja v vseh tkivih telesa, vendar je najbolj produktivna sinteza heme opazovana v dveh organih:

• kostni mozeg proizvede ne-proteinsko sestavino za proizvodnjo hemoglobina;
• hepatociti proizvajajo surovino za citokrom P450.

Mitohondrijsko matrika piridoksalzavisimy aminolevulinat sintaza encim katalizatorja, da se tvori 5-aminolevulinske kisline (5-ALA). Na tej stopnji sodelujejo sinteza hema glicin in sahinil-CoA, produkt cikla Krebs. Hem preprečuje to reakcijo. Nasprotno, železo sproži reakcijo pri retikulocitih s pomočjo vezavnega proteina. S pomanjkanjem piridoksal fosfata se aktivnost aminolevulinat sintaze zmanjša. Kortikosteroidi, nesteroidna protivnetna zdravila, barbiturati in sulfonamidi so stimulatorji aminolevulinat sintaze. Reakcije povzroča povečana poraba heme citokroma P450 za proizvodnjo te snovi pri jetrih.

Citoplazma iz mitohondrije je 5-aminolevulinična kislina ali porfobilinogen-sintaza. Ta citoplazemski encim poleg molekule porfobilinogena vsebuje še dve molekuli 5-aminolevulinske kisline. Pri sintezi heme reakcijo zavirajo heme in svinčevi ioni. Zato povišana koncentracija 5-aminolevulinske kisline v urinu in krvi pomeni zastrupitev s svincem.

V citoplazmi so štiri molekule porfibilinogena odstranjene iz porfobilinogen deaminaze v hidroksimetilbilan. Dodatne molekulo lahko pretvorimo v upoporfirinogen I in dekarboksiliramo v koproporfirinogen I. uroporfirinogen III, dobljenega v procesu dehidracije z uporabo encima hidroksimetilbilan kosintazy molekule.

V citoplazmi dekarboksilacija uroporfirinogena in koproporprifinogena III se nadaljuje za nadaljnjo vrnitev v mitohondrijo celic. Tako oksidaza koproporfirinogen dekarboksiliramo protoporfirinogen III IV molekule (O2 +, -2SO2) nadalje oksidacijo (6H +) do V preko protoporfirin oksidazo protoporfirina. Z vstavitvijo Fe2 + na zadnji stopnji encima ferrokelataze v molekulo protoporfinerina V je sinteza heme končana. Železo prihaja iz feritina.

Značilnosti sinteze hemoglobina

Proizvodnja hemoglobina obsega proizvodnjo hema in globina:

• gem se nanaša na protezno skupino, ki posreduje reverzibilno vezavo kisika s hemoglobinom;
• Globin je protein, ki je obkrožen in zaščiten s heme molekulo.

V heme sintezi encim ferrochelata dodaja železo v obroč strukture protoporfirina IX za heme, pri kateri je nizka raven povezana z anemijo. Pomanjkanje železa kot najpogostejši vzrok za anemijo zmanjša proizvodnjo hema in ponovno zmanjša raven hemoglobina v krvi.

Več zdravil in toksinov neposredno blokira sintezo hema, tako da preprečuje, da bi encimi sodelovali pri njegovi biosintezi. Za otroke je značilna inhibicija sinteze zdravil.

Oblikovanje globina

Dve različni verigi globina (vsak s svojo lastno gemmo molekulo) združujejo, da tvorijo hemoglobin. V prvem tednu embriogeneze je alfa veriga združena z gama verigo. Po rojstvu otroka nastane fuzija z beta verigo. To je kombinacija dveh alfa verig in drugih dveh, ki sestavljata popolno molekulo hemoglobina.

Kombinacija alfa in gama verige tvori fetalni hemoglobin. Kombinacija dveh alfa in dveh beta verig daje "odraslim" hemoglobinom, ki prevladujejo v krvi 18-24 tednov od rojstva.

Kombinacija dveh verig oblikuje dimer - strukturo, ki ne učinkovito transportira kisik. Dva dimera tvorita tetramer, ki je funkcionalna oblika hemoglobina. Kompleks biofizikalnih značilnosti kontrolira absorpcijo kisika s pljuči in njegovo sproščanje v tkiva.

Genetski mehanizmi

Geni, ki kodirajo a-globin verige, ki se nahaja na kromosomu 16, namesto alfa verige - na kromosomu 11. V skladu s tem so bili imenovani "alfa globin locus" in "beta-globin lokus." Izrazi dveh skupin genov so za normalno uravnoteženost funkcije eritrocitov. Kršitev ravnovesja vodi k razvoju talasemije.

Vsak kromosom 16 ima dva gena alfa-globina, ki sta enaka. Ker ima vsaka celica dva kromosoma, so navadno prisotni štirje od teh genov. Vsak izmed njih proizvaja eno četrtino alfa verig globin, kar je potrebno za sintezo hemoglobina.

Geni locusa beta-globinskega lokusa se nahajajo zaporedno, začenši z aktivnim med embrionalnim razvojem mesta. Zaporedje je naslednje: epsilon gama, delta in beta. Obstajajo dve kopiji gamma gena na vsakem kromosomu 11, preostali pa so prisotni v posameznih kopijah. Vsaka celica ima dva gena beta-globina, ki izražata količino beljakovin, ki se natančno ujema z vsakim od štirih genih alfa globin.

Transformacija hemoglobina

Mehanizma uravnoteženja na genski ravni medicini še vedno ni znana. Znatno količino fetalnega hemoglobina se shranjuje v telesu otroka 7 do 8 mesecev po rojstvu. Večina ljudi ima le sled morebitnih količin fetalnega hemoglobina po zaÄŤetku.

Kombinacija dveh oblikah alfa in beta genov normalno odraslih hemoglobina A. delta-gen, lociran med gama in beta na kromosomu 11, proizvede majhno količino delta globin gen pri otrocih in odraslih - hemoglobina A2, ki je manj kot 3% beljakovin.

Razmerje ALA

Na stopnjo formacije heme vpliva nastanek aminolevulinske kisline ali ALA. Sintaza, ki sproži ta proces, je urejena na dva načina:

• alosterije s pomočjo encimskih efektorjev, ki nastajajo med reakcijo;
• na genetski ravni proizvodnje encimov.

Sinteza hema in hemoglobina zavira nastajanje aminovilivulinat sintaze in tvori negativne povratne informacije. Steroidni hormoni, nesteroidna protivnetna zdravila, antibiotiki sulfanilamidi spodbujajo produkcijo sintaze. V ozadju jemanja zdravil se povečuje prebavljivost heme v sistemu citokroma P450, ki je pomembna za proizvodnjo teh spojin v jetrih.

Dejavniki, ki proizvajajo heme

Regulacija heme sinteze skozi raven ALK-sintaze odraža druge dejavnike. Glukoza upočasni proces aktivnosti ALK-sintaze. Količina železa v celici vpliva na sintezo na ravni prevajanja.

MRNA ima v zagonskem delu prevajanja zanko z zanko, ki je občutljiv na železo. Zmanjšanje nivoja železa se sinteza ustavi, na visoki - proteina interagira s kompleksom železa, cisteina in anorganskega žvepla, s čimer se doseže ravnovesje med proizvodnjo gemme in ALA.

Neuspeh sinteze

Motnje med sintezo hemi biokemije so izražene v pomanjkanju enega od encimov. Rezultat je razvoj porfirije. Naslednja oblika bolezni je povezana z genetskimi motnjami, pridobljena pa se razvija pod vplivom toksičnih pripravkov in soli težkih kovin.

Nezadostnost encimov se kaže v jetrih ali eritrocitih, kar vpliva na definicijo porfirske skupine - jeter ali eritropoetik. Bolezen se lahko pojavi v akutnih ali kroničnih oblikah.

Kršitve heme sinteze so povezane s kopičenjem vmesnih proizvodov - porfirorinoz, ki so oksidirani. Lokacija grozda je odvisna od lokacije - v eritrocitih ali hepatocitih. Nivo kopičenja izdelkov služi za diagnosticiranje porfirije.

Strupeni porfirogi so lahko:

• nevropsihiatrične motnje;
• poškodbe kože zaradi fotosenzibilnosti;
• motnje retikuloendotelskega sistema jeter.

S prebitkom porfirinov urin pridobi vijolično odtenek. Za povzročitev poslabšanja bolezni lahko pride do presežka aminolevulinat sintaze pod vplivom zdravil ali pri proizvodnji steroidnih hormonov v adolescenci.

Vrste porfirije

Akutna prekinitvena porfirija je povezana z napako genov, ki kodira deaminazo in povzroči kopičenje 5-ALA in porfobilinogena. Simptomi so temni urin, parestezija dihalnih mišic, srčno popuščanje. Pacient se pritožuje zaradi bolečine v trebuhu, zaprtju, bruhanju. Bolezen lahko povzroči uporaba analgetikov in antibiotikov.

Kongenitalna eritropoetična porfirija je povezana z nizko aktivnostjo uroporprifinogen-III-kozintaze in visoko stopnjo uroporfirinogen-I-sintaze. Simptomi so občutljivost na svetlobo, kar se kaže v razpokah v koži, modricah.

Prirojena koproporpija je povezana s pomanjkanjem koporpropirifinogen oksidaze, ki je vključena v preoblikovanje koporporfinerina III. Kot rezultat, se encim oksidira v luči do koproporpirina. Bolniki imajo srčno popuščanje in občutljivost na svetlobo.

Mozaična porfirija je kršitev, pri kateri pride do delnega blokiranja encimske konverzije protoporfirinogena v heme. Znaki - fluorescenca urina in občutljivost na svetlobo.

Na poznejši kožni porfiriji se pojavijo poškodbe jeter na ozadju alkoholizma in prekomernega železa. Z urinom so izolirane velike koncentracije uroporfirinov tipa I in III, kar ji daje rožnato barvo in povzroča fluorescenco.

Eritropoetično protoporfrijo povzroča nizka aktivnost encima ferokelataze v mitohondriji - vir železa za heme sintezo. Simptomi so akutna urtikarija pod vplivom ultravijolične žleze. Pri eritrocitih krvi in ​​blatu so visoke ravni protoporfirina IX. Nezreli erizilociti in koža pogosto fluorescirajo z rdečo svetlobo.